Zminiaturyzowana tabletka feksofenadyny – przełom w leczeniu alergicznego nieżytu nosa

Czy znamy podstawy alergicznego nieżytu nosa i właściwości FEX?

Alergiczny nieżyt nosa, potocznie zwany katarem siennym, charakteryzuje się objawami takimi jak częste kichanie, przekrwienie błony śluzowej nosa, świąd i przewlekły wyciek z nosa, które mogą znacząco wpływać na codzienne aktywności i jakość życia pacjentów. Jest to poważny problem zdrowia publicznego dotykający około 400 milionów ludzi na całym świecie, a jego częstość występowania stale rośnie, czyniąc go problemem globalnym. Objawy alergicznego nieżytu nosa są przede wszystkim wywoływane przez histaminę działającą na receptory histaminowe H1. Podczas wczesnej odpowiedzi alergicznej zależnej od IgE, histamina wraz z innymi mediatorami zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych i tętniczek, prowadząc do zwiększonej przepuszczalności naczyń dla białek osocza. Ponadto histamina wywołuje skurcz mięśni gładkich w oskrzelach i stymuluje wydzielanie śluzu w gruczołach nosowych, co ostatecznie przyczynia się do charakterystycznych objawów alergicznego nieżytu nosa.

Leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy są powszechnie stosowanymi metodami farmakologicznego leczenia alergicznego nieżytu nosa. Zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej w Stanach Zjednoczonych, doustne leki przeciwhistaminowe są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w alergicznym nieżycie nosa. Chlorowodorek feksofenadyny (FEX) jest aktywnym metabolitem terfenadyny. W przeciwieństwie do leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, nie przenika przez barierę krew-mózg, minimalizując tym samym działania niepożądane związane z sedacją i zmniejszając zakłócenia w codziennych czynnościach. Ponadto jego wydłużony okres półtrwania umożliwia rzadsze dawkowanie przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Produkty oparte na FEX zyskały znaczną popularność na globalnym rynku. Jednak ze względu na właściwości fizykochemiczne FEX, konwencjonalne formulacje tabletek są stosunkowo duże, z główną osią około 17,4 mm, co stanowi wyzwanie dla doustnego podawania, szczególnie u pacjentów z trudnościami w połykaniu.

Według wytycznych FDA zatytułowanych “Rozmiar, kształt i inne fizyczne atrybuty generycznych tabletek i kapsułek”, pojedynczy wymiar tabletki generycznej generalnie nie powinien przekraczać 17 mm. Jednak ponieważ referencyjny lek (RLD) dla feksofenadyny ma maksymalny wymiar 17,4 mm, dopasowanie lub zmniejszenie rozmiaru tabletki w stosunku do RLD jest nadal uważane za ważne dla zapewnienia akceptacji pacjenta i przestrzegania zaleceń. W tym badaniu zaprojektowano formulację tabletki mniejszej niż 17 mm, aby poprawić akceptację przez pacjentów i dostosować się do zaleceń FDA.

Jako lek klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji (BCS), FEX charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie i wysoką przepuszczalnością. Jego rozpuszczalność w wodzie jest stosunkowo niska, z stężeniem około 0,056 mg/ml w 25°C, wykazując umiarkowaną rozpuszczalność w warunkach kwaśnych i zasadowych, osiągając 0,205 mg/ml w 0,1 N HCl i 0,184 mg/ml w buforze o pH 6,8. Lek wykazuje silne interakcje kohezyjne, prowadzące do aglomeracji cząstek gdy poziomy substancji pomocniczych są niewystarczające, co może utrudniać rozpuszczanie. “Podczas procesu wytwarzania zaobserwowano transformacje fazowe, szczególnie podczas granulacji w obecności wody” – piszą autorzy badania. FEX istnieje w trzech różnych formach stałych: Formach I, II i III, z których każda wykazuje unikalne właściwości fizykochemiczne. Spośród nich tylko Forma I jest używana jako komercyjnie dostępny składnik farmaceutyczny (API). Jednak podczas wytwarzania, Forma I może przekształcić się w Formę II, co może znacząco wpłynąć na płynność granulatu, gęstość, szybkość rozpuszczania i charakterystykę uwalniania leku.

Jak zaprojektować nowoczesną formulację i przeprowadzić jej analizę?

Aby opracować zminiaturyzowaną formulację FEX, kluczowe jest zaprojektowanie zoptymalizowanej formulacji, która utrzymuje rozpuszczanie leku przy jednoczesnym minimalizowaniu ilości substancji pomocniczych. Dodatkowo, dla komercyjnej wykonalności, należy przeprowadzić badania optymalizacji procesu w celu kontrolowania krystaliczności i zachowania rozpuszczania, a następnie kompleksową ocenę stabilności, aby zapewnić solidność formulacji. Cieczy granulujące na bazie rozpuszczalników organicznych oferują liczne korzyści w naukach farmaceutycznych i materiałowych. Te środki wiążące odgrywają kluczową rolę w poprawie dyspersji, zapobieganiu aglomeracji składników i utrzymaniu stabilności krystalicznej API. Ich wszechstronność czyni je nieocenionymi dla rozwoju formulacji leków, dyspersji stałych, technologii powlekania i stabilizacji nanomateriałów.

Jedną z głównych korzyści środków wiążących na bazie rozpuszczalników organicznych jest ich zdolność do poprawy dyspersji cząstek stałych lub nanocząstek. Rozpuszczalniki organiczne zmniejszają napięcie powierzchniowe między cząstkami, promując tym samym bardziej równomierny rozkład. Jest to szczególnie korzystne dla hydrofobowych lub naturalnie słabo dyspergowalnych substancji, takich jak nanocząstki. Środki wiążące na bazie rozpuszczalników organicznych są wysoce skuteczne w zapobieganiu aglomeracji różnych składników formulacji. Zastosowanie środka wiążącego na bazie rozpuszczalnika organicznego zapobiega również przejściom krystalicznym poprzez tworzenie warstwy ochronnej na powierzchni cząstek, chroniącej lek przed czynnikami zewnętrznymi, takimi jak temperatura, wilgotność i ciśnienie. Jednak rozpuszczalniki organiczne wymagają ścisłego zarządzania pozostałościami rozpuszczalnika, ponieważ niekompletne usunięcie może zagrozić stabilności i bezpieczeństwu produktu.

Nośniki porowate pojawiły się jako wykonalne rozwiązania dla substancji pomocniczych, które pomagają przezwyciężyć niektóre z tych wyzwań. Ich stabilne struktury porów, duże powierzchnie i regulowane rozmiary porów zapewniają przestrzenie międzyziarnowe między substancjami pomocniczymi, skracając czas suszenia i poprawiając płynność granulatu. Wykazano, że integracja nośników porowatych w cieczy granulującej na bazie rozpuszczalnika organicznego poprawia wydajność procesu i stabilność formulacji.

Celem tego badania było opracowanie zminiaturyzowanej tabletki FEX, aby zwiększyć przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, przy jednoczesnym zachowaniu bioekwiwalencji z formulacją dostępną na rynku. Strategia formulacji obejmowała użycie cieczy granulującej na bazie rozpuszczalnika organicznego i nośnika porowatego, aby osiągnąć mniejszy rozmiar tabletki, zapewniając jednocześnie bioekwiwalencję z produktem komercyjnym. Ponadto zastosowano podejście projektowania eksperymentów (DoE) do oceny wpływu nośników porowatych i rozmiaru tabletki na rozpuszczanie i zawartość pozostałości rozpuszczalnika. Dodatkowo przeprowadzono badania skalowania, aby ocenić komercyjną wykonalność tych formulacji. Wreszcie, przeprowadzono badania stabilności, rozpuszczania in vitro i bioekwiwalencji in vivo, aby zweryfikować komercyjną wykonalność zoptymalizowanej formulacji.

Do badania wykorzystano wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) zgodnie z metodami opisanymi w Farmakopei Amerykańskiej USP 42-NF 37 (2019). Wszystkie eksperymenty przeprowadzono przy użyciu detekcji UV przy 220 nm, z współczynnikiem korelacji przekraczającym 0,99. Do analizy zawartości użyto kolumny Spherisorb Phenyl, a do analizy rozpuszczania kolumny Spherisorb ODS2. Analizę zanieczyszczeń przeprowadzono na kolumnie ZORBAX SB-Phenyl. Wszystkie eksperymenty HPLC przeprowadzono w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, zgodnie z wytycznymi ICH, zapewniając wysoką precyzję i dokładność.

Badanie zgodności przeprowadzono w celu oceny potencjalnych interakcji między FEX a substancjami pomocniczymi. Ogólnie większość substancji pomocniczych wykazała dobrą zgodność z substancją czynną w warunkach przyspieszonego przechowywania, z zanieczyszczeniami pozostającymi poniżej granicy oznaczalności. PVP K30 wykazał niewielkie tworzenie zanieczyszczeń. Jednak ponieważ może być używany jako środek wiążący w stężeniu mniejszym niż 5%, formulacja została zaprojektowana tak, aby pozostać zgodna z produktami na rynku. Nie oczekiwano, że wpłynie to na stabilność produktu. Spośród substancji pomocniczych ocenianych pod kątem zgodności formulacji, do dalszych badań formulacji wybrano MCC, PCS, CMC-Na, PVP K30, SiO₂, krzemian wapnia i Mg.st.

Aby zminimalizować wagę tabletki, przeprowadzono eksperymenty, zmieniając wagę tabletki od 250 do 600 mg i dostosowując ilość nośnika porowatego, koloidalnego dwutlenku krzemu, od 0 do 18 mg. W trakcie tego procesu analizowano zmiany w szybkości rozpuszczania i pozostałościach rozpuszczalników, które reprezentują CQA gotowego produktu. Analiza wykresu Pareto ujawniła, że zarówno koloidalny dwutlenek krzemu, jak i waga tabletki były istotnymi czynnikami, przy poziomie istotności ustalonym na 0,15. “Ilość koloidalnego dwutlenku krzemu miała najbardziej istotny wpływ na pozostałości rozpuszczalników, podczas gdy waga tabletki była głównym determinantem szybkości rozpuszczania” – zauważają badacze.

Wraz ze wzrostem wagi tabletki, proporcja substancji pomocniczych w stosunku do FEX zmniejszała się, potencjalnie redukując efekt rozcieńczenia między cząstkami FEX. To niewystarczające rozcieńczenie mogło skutkować niższą szybkością rozpuszczania. Dodatkowo, większe rozmiary tabletek utrudniają odparowanie rozpuszczalnika, prowadząc do wzrostu poziomu pozostałości rozpuszczalnika. Z drugiej strony, wraz ze wzrostem proporcji nośników porowatych, zwiększona porowatość ułatwiała odparowanie rozpuszczalnika, zmniejszając tym samym zawartość pozostałości rozpuszczalnika. W odniesieniu do szybkości rozpuszczania, SiO₂ wydawał się przylegać do cząstek leku FEX, częściowo zmniejszając ich siłę kohezji, co mogło przyczynić się do poprawy rozpuszczania.

Do pomiaru pozostałości rozpuszczalnika wykorzystano chromatografię gazową. Przygotowano roztwór standardowy na podstawie metody opracowanej wewnętrznie przez laboratorium. Analizę przeprowadzono przy użyciu sprzętu do chromatografii gazowej wyposażonego w detektor płomieniowo-jonizacyjny. Zastosowano kolumnę kapilarną z fazą stacjonarną składającą się z 6% cyjanopropylofenolem i 94% dimetylopolisiloksanu. Jako gaz nośny zastosowano azot przy przepływie 3,0 ml/min i stosunku podziału 1:5. Temperaturę wtryskiwacza ustawiono na 150°C, a temperaturę detektora na 250°C. Temperatura kolumny była początkowo utrzymywana na poziomie 40°C przez 10 minut, a następnie zwiększana w tempie 45°C na minutę do 240°C, gdzie była utrzymywana przez 1 minutę.

Oceniono wpływ stężenia etanolu w roztworze wiążącym i rodzaju materiału porowatego, dwutlenku krzemu, na wydajność rozpuszczania. Szybkość rozpuszczania F1 (50% EtOH), F2 (80% EtOH) i F3 (100% EtOH) wykazała bardziej strome początkowe nachylenie podczas pierwszych 5 minut wraz ze wzrostem zawartości etanolu. Procent uwolnionego leku w 30 minucie wynosił 80,4%, 86,1% i 97,4% odpowiednio dla F1, F2 i F3. Szybkość rozpuszczania w 30 minucie produktu rynkowego zmierzono na poziomie 84,2%. Na podstawie tych ustaleń, tabletki przygotowane z 80% roztworem etanolu wykazały profil rozpuszczania podobny do produktu rynkowego, co doprowadziło do wyboru 80% etanolu jako optymalnego stosunku etanolu.

Poprawiona rozpuszczalność przy wyższych stężeniach etanolu została przypisana wysokiej rozpuszczalności FEX w etanolu. Podczas procesu granulacji na mokro, FEX rozpuszczał się w etanolu, prowadząc do redukcji rozmiaru cząstek. W konsekwencji poprawiło to dyspersję w substancjach pomocniczych, potencjalnie poprawiając ogólne charakterystyki formulacji. Jednak dalsze badania są wymagane, aby potwierdzić zakres redukcji rozmiaru cząstek i jej bezpośredni wpływ na wydajność formulacji. Czy ten mechanizm mógłby znaleźć zastosowanie w innych trudno rozpuszczalnych lekach? To pytanie otwiera ciekawe perspektywy dla przyszłych badań.

Porównanie profili rozpuszczania formulacji zawierających różne ilości dwutlenku krzemu (F4: 0/0 mg, F2: 7/2 mg, F5: 7,9/2 mg, F6: 23/2 mg) ujawniło, że F4, który nie zawierał żadnej krzemionki, wykazał wolniejszą szybkość rozpuszczania nie tylko podczas początkowej fazy, ale także w 30 minucie, w porównaniu do formulacji zawierających krzemionkę. Procenty uwolnionego leku w 30 minucie wynosiły 74,1%, 86,1%, 86,1% i 88,4% odpowiednio dla F4, F2, F5 i F6. Szybkość rozpuszczania F4, która nie zawierała środka porowatego, była niższa, podczas gdy F6, która zawierała trzykrotnie większą ilość środka porowatego niż F5, wykazała tylko niewielki 2% wzrost szybkości rozpuszczania.

Formulacja F5 wykazała szybkość rozpuszczania porównywalną do F2, pomimo różnicy 1 mg w zawartości dwutlenku krzemu. Zarówno F2, jak i F5 wykazały zachowanie rozpuszczania podobne do referencyjnej listy, Allegra^® 180 mg, wskazując, że stężenie środka porowatego 7/2 mg jest wystarczające do zwiększenia dyspersji cząstek FEX podczas granulacji, nawet w zminiaturyzowanych formulacjach tabletek. W przypadku F7 (7,9/2 mg), sformułowanej przy użyciu Florite R, szybkość rozpuszczania w 30 minucie wynosiła 53,7%, znacznie niższa niż F5, pomimo identycznego stężenia środka porowatego. Może to być przypisane różnicom w wielkości cząstek i powierzchni między Florite R a dwutlenkiem krzemu.

Badanie oceniło, czy parametry procesu produkcyjnego ustalone w skali laboratoryjnej mogły utrzymać charakterystyki wydajności formulacji, szczególnie szybkość rozpuszczania i właściwości fizyczne, podczas skalowania do produkcji komercyjnej. Początkowo wyprodukowano partie Lab-1 i Lab-2 przy użyciu zoptymalizowanego procesu w skali laboratoryjnej z różnymi czasami mieszania, aby porównać właściwości granulek i szybkość rozpuszczania. Pomimo dwukrotnej różnicy w czasie mieszania, nie zaobserwowano znaczących różnic we właściwościach granulek, właściwościach tabletek ani szybkości rozpuszczania między dwiema partiami.

Czy zminiaturyzowana tabletka FEX spełnia wymagania kliniczne i technologiczne?

Jednak bezpośrednie zastosowanie zoptymalizowanych warunków laboratoryjnych do procesu skalowania stanowiło wyzwanie. Wśród różnych parametrów, prędkość mieszadła została zidentyfikowana jako krytyczny czynnik wpływający na właściwości granulek. Dlatego na początkowym etapie skalowania, prędkość mieszadła ustawiono na 100 obr/min na podstawie liczby Froude’a wyprowadzonej z warunków laboratoryjnych, a czas mieszania dostosowano do 2 minut. Przetestowano różne warunki procesowe, aby ocenić ich wpływ na właściwości granulek i tabletek.

Gęstość nasypowa (BD) granulek różniła się w zależności od warunków mieszania, wykazując znaczące różnice wśród skalowanych partii 1, 2 i 3. BD partii skalowanej 3 była bardzo podobna do partii laboratoryjnej. Analiza szybkości rozpuszczania w 30 minucie w buforze o pH 4,0 wykazała, że profil rozpuszczania partii skalowanej 3 był wysoce porównywalny zarówno do partii komercyjnych, jak i laboratoryjnych. Wyniki te sugerują, że partia skalowana 3 z powodzeniem przeszła z laboratorium do skali komercyjnej. Ostateczna formulacja osiągnęła 44% redukcję wagi i około 50% redukcję objętości w porównaniu z produktem rynkowym, potencjalnie poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.

Potwierdzono porównanie rozpuszczania między produktem rynkowym (Allegra) a partią skalowaną 3. Testy rozpuszczania w trzech różnych mediach potwierdziły, że profile rozpuszczania przy pH 4,0 i pH 6,8 były prawie identyczne z produktem referencyjnym. Jednak przy pH 1,2 początkowa szybkość rozpuszczania była wyższa niż w przypadku produktu komercyjnego. To przyspieszone uwalnianie leku przy pH 1,2 jest prawdopodobnie przypisywane zwiększonej rozpuszczalności FEX poprzez technologię formulacji porowatej, pomimo jej naturalnie niskiej rozpuszczalności w warunkach kwaśnych. “Ponieważ główne miejsca wchłaniania dla FEX to dwunastnica i jelito cienkie, różnica zaobserwowana przy pH 1,2 nie powinna mieć znaczącego wpływu na bioekwiwalencję” – komentują badacze. Przeprowadzono badanie bioekwiwalencji in vivo u ludzi, aby ocenić podobieństwa farmakokinetyczne między formulacjami.

Tabletki z partii Scale-Up 3 zostały powleczone Opadry TF 265F640015 (różowy) przy użyciu powlekarki do tabletek SFC-130 do osiągnięcia przyrostu masy 4,5%. Proces powlekania przeprowadzono w następujących warunkach: temperatura wlotowa 40°C, temperatura wylotowa 42-43°C, ciśnienie atomizacji 0,3 MPa, prędkość pompy utrzymywana przez 20-30 minut, rotacja miski powlekającej 3-7 obr/min i odległość natrysku 24 cm.

Próbki powlekane Scale-Up 3 przechowywane w warunkach przyspieszonych (40°C/75% RH) przez sześć miesięcy wykazały stałą zawartość leku, z 99,0% po 3 miesiącach i 99,2% po 6 miesiącach, utrzymując początkową wartość 99,1%. Ponadto rozpuszczanie w 30 minucie pozostało w zakresie 96-99%, co jest porównywalne z początkowym zakresem rozpuszczania 96-98%. Ilość substancji pokrewnych była konsekwentnie obserwowana na poziomie 0,1% przez cały okres przechowywania.

Analiza dyfrakcji rentgenowskiej proszku (XRPD) substancji czynnej feksofenadyny (FEX) ujawniła charakterystyczne wartości 2-theta przy 12,3°, 14,3°, 18,5°, 19,6°, 20,1° i 24,1°, odpowiadające głównym piokom FEX formy I. Te charakterystyczne piki pochodzące z krystalicznej Formy I były obserwowane nie tylko w mieszaninie fizycznej i początkowej formulacji, ale także po 6 miesiącach w warunkach przyspieszonego przechowywania. Nie zaobserwowano zauważalnych różnic w rozkładzie pików między początkową a próbkami przechowywanymi w warunkach przyspieszonych. Chociaż przejścia polimorficzne FEX mogą potencjalnie wpływać na szybkość rozpuszczania, formulacja utrzymała stałą zawartość leku i wydajność rozpuszczania po przyspieszonym przechowywaniu. Wyniki te wskazują, że formulacja zachowała swoją oryginalną formę krystaliczną i wykazała stabilność fizyczną. Co istotne, na podstawie wytycznych ICH Q1E, wykazana stabilność bez znaczących zmian przez 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych (40°C/75% RH) wspiera ekstrapolację okresu przydatności do spożycia na co najmniej dwa lata.

Badanie farmakokinetyczne zostało zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) Szpitala Bumin (Seul, Republika Korei; nr pliku IRB BMH2023-06-020). Wszyscy uczestnicy (60 osób) zostali włączeni do badania po zakończeniu przeglądu historii medycznej, badania fizykalnego i standardowych testów laboratoryjnych. Badanie to zastosowało otwarty, randomizowany, na czczo, jednodawkowy, dwuleczniczy, dwuokresowy, krzyżowy projekt. Uczestnicy spożywali tabletkę testową, która została wyprodukowana w zakładzie zgodnym ze standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP), z 150 ml wody po 10-godzinnym poście przez noc. Próbki krwi pobierano przed dawką (0 h), po 10, 20, 30 i 45 minutach oraz po 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach. Zebrane osocze wirowano przy 3000 obr/min przez 10 minut i przenoszono do dwóch probówek Eppendorfa na próbkę, a następnie przechowywano w temperaturze -80°C do analizy.

Proces zatwierdzania leków generycznych wymaga wykazania właściwości farmaceutycznych i bioekwiwalencji z lekiem referencyjnym. W tym badaniu przeprowadzono ocenę farmakokinetyczną w celu porównania leków testowych i referencyjnych u 60 zdrowych dorosłych. Stężenia w osoczu obu formulacji mierzono przez okres 24 godzin, a kluczowe parametry farmakokinetyczne, w tym pole pod krzywą (AUC), maksymalne stężenie w osoczu (C_max), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) i okres półtrwania (T_1/2), zostały ocenione.

90% przedziały ufności (CI) wartości AUC i C_max po transformacji logarytmicznej mieściły się w zakresie akceptacji bioekwiwalencji od log 0,8 do log 1,25. W szczególności, 90% CI dla AUC wahało się od log 0,8858 do log 1,0269, podczas gdy dla C_max wahało się od log 0,8616 do log 1,0451. Wyniki te potwierdziły, że lek testowy wykazał charakterystyki farmakokinetyczne porównywalne do leku referencyjnego, spełniając wymagania bioekwiwalencji. Statystyczne porównanie parametrów farmakokinetycznych przeprowadzono przy użyciu sparowanego testu t-Studenta, uzyskując wartość p większą niż 0,05, co wskazywało na brak znaczących różnic w absorpcji, dystrybucji lub eliminacji między dwiema formulacjami. Dlatego w warunkach użytych w tym badaniu, formulacja testowa została uznana za bioekwiwalentną do formulacji referencyjnej.

To badanie koncentrowało się na opracowaniu zminiaturyzowanej i komercyjnie opłacalnej tabletki FEX. Poprzez badania formulacji, z powodzeniem opracowano tabletkę, która osiągnęła 44% redukcję wagi i 50% redukcję objętości w porównaniu z produktem rynkowym, przy jednoczesnym utrzymaniu równoważnej szybkości rozpuszczania przy pH 4,0 i niższej zawartości pozostałości rozpuszczalnika. Dalsza optymalizacja procesu umożliwiła ustanowienie procesu produkcji na dużą skalę. Przyspieszone testy stresu potwierdziły, że zarówno profil rozpuszczania, jak i forma krystaliczna pozostały stabilne, wskazując na wysoką stabilność w warunkach komercyjnych.

Testy rozpuszczania w trzech różnych warunkach pH wykazały, że szybkość rozpuszczania przy pH 4,0 i pH 6,8 była porównywalna do produktu referencyjnego. Jednak przy pH 1,2 formulacja wykazała szybszą szybkość rozpuszczania ze względu na zwiększoną solubilizację. Badania kliniczne potwierdziły, że opracowana formulacja była bioekwiwalentna do produktu rynkowego. W tym badaniu z powodzeniem opracowano zminiaturyzowaną, komercyjnie opłacalną tabletkę FEX. Ta formulacja, która skutkuje 44% redukcją wagi tabletki, zwiększa przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, szczególnie u osób, które doświadczają trudności w połykaniu większych tabletek, ostatecznie poprawiając przestrzeganie zaleceń medycznych. Wyniki te dostarczają strategicznego podejścia do przezwyciężania wyzwań formulacji związanych z redukcją rozmiaru, rozpuszczalnością i efektywnością produkcji oraz oferują cenne wskazówki dla przyszłego rozwoju produktów farmaceutycznych.

Podsumowanie

Badanie przedstawia opracowanie nowej, zminiaturyzowanej formulacji tabletek feksofenadyny (FEX) stosowanej w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Dzięki zastosowaniu innowacyjnej technologii formulacji, wykorzystującej ciecz granulującą na bazie rozpuszczalnika organicznego oraz nośniki porowate, udało się zmniejszyć wagę tabletki o 44% i jej objętość o 50% w porównaniu z produktem referencyjnym. Nowa formulacja zachowuje wszystkie właściwości terapeutyczne leku, wykazując bioekwiwalentność z produktem referencyjnym, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Stabilność preparatu została potwierdzona w przyspieszonych testach stresowych, a profil rozpuszczania pozostał porównywalny z produktem referencyjnym przy pH 4,0 i 6,8. Zmniejszony rozmiar tabletki ma szczególne znaczenie dla pacjentów mających trudności z połykaniem, co może przyczynić się do lepszego przestrzegania zaleceń terapeutycznych.