Modulatory P-gp i ich wpływ na farmakokinetykę leków – co warto wiedzieć?

Jak wpływają modulatory P-gp na farmakokinetykę leków?

Przeprowadzony systematyczny przegląd literatury dostarcza cennych informacji na temat wpływu inhibitorów i induktorów P-glikoproteiny (P-gp) na farmakokinetykę leków. Badacze przeanalizowali 151 badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, koncentrując się na interakcjach z trzema substratami P-gp: digoksyną, feksofenadyną i dabigatranem.

Wyniki badania wskazują, że inhibitory P-gp działające wyłącznie na ten transporter mają zazwyczaj minimalny wpływ na ekspozycję substratów. Zdecydowana większość (97%) związków wykazuje słabe działanie inhibicyjne lub jego brak. Natomiast w przypadku substancji, które jednocześnie hamują P-gp i CYP3A4, ryzyko istotnych interakcji lekowych znacząco wzrasta, szczególnie gdy modulacja CYP3A4 jest silna. W niektórych przypadkach stosunek pola pod krzywą stężenia leku (AUCR) może przekraczać wartość 5.0, co wskazuje na potencjalnie istotne klinicznie interakcje.

W kontekście indukcji P-gp, badanie nie zidentyfikowało żadnych silnych induktorów. Większość testowanych związków wykazywała jedynie słabe lub umiarkowane właściwości indukcyjne, powodując maksymalne zmniejszenie AUCR do 0,27. Potwierdza to wcześniejsze obserwacje, że transportery, takie jak P-gp, są ogólnie mniej podatne na indukcję niż enzymy, w tym CYP3A4.

Co decyduje o złożoności interakcji lekowych?

Szczególnie interesującym odkryciem jest czasowo zależna modulacja P-gp przez niektóre leki. Rifampicyna, ritonavir, ziele dziurawca oraz darunavir w połączeniu z cobicistatem lub ritonavirem wykazują zmienny wpływ na P-gp w zależności od harmonogramu podawania. Na przykład, rifampicyna przy jednorazowym lub jednoczesnym podaniu z feksofenadyną zwiększa jej AUCR ponad trzykrotnie, natomiast przy oddzielnym lub wielokrotnym podawaniu prowadzi do zmniejszenia ekspozycji feksofenadyny. Ta dwoistość działania wynika z początkowego efektu inhibicyjnego na jelitowy P-gp i OATP, który po wielokrotnym dawkowaniu ustępuje miejsca indukcji tych transporterów poprzez aktywację receptora pregnanu X.

Badanie wykazało również, że efekt modulacji P-gp może różnić się w zależności od miejsca interakcji. Dla leków ocenianych zarówno z jelitowymi, jak i nerkowymi substratami P-gp (klarytromycyna, werapamil i sok grejpfrutowy), wartości AUCR – a w konsekwencji klasyfikacja modulacji – różniły się w zależności od miejsca interakcji z P-gp. Ta złożoność wynika z faktu, że modulator działający głównie na poziomie jelitowym może mieć ograniczony wpływ na nerkowy substrat P-gp, i odwrotnie.

Z klinicznego punktu widzenia, P-gp i CYP3A4 działają synergistycznie, ograniczając wewnątrzkomórkową akumulację ksenobiotyków. Wyrzut substratów przez P-gp zmniejsza ryzyko przekroczenia zdolności metabolicznej wewnątrzkomórkowych enzymów CYP, ułatwiając wielokrotne wchodzenie i wyrzucanie substratów, tworząc w ten sposób wydajny cykl ochronny. Ten mechanizm, regulowany przez receptor pregnanu X (PXR) i receptor retinoidowy X (RXR), podkreśla koewolucję tego istotnego systemu obronnego przeciwko potencjalnie toksycznym związkom.

Autorzy sugerują, że obecna binarna klasyfikacja FDA dla inhibitorów P-gp (AUCR < 1,5 i ≥ 1,5) może być odpowiednia dla związków działających wyłącznie na P-gp. Jednak dla substancji, które hamują lub indukują zarówno P-gp, jak i CYP3A4, bardziej zniuansowany trójstopniowy system klasyfikacji zapewniłby dokładniejszą ocenę potencjału interakcji. Dodatkowo, ani EMA, ani FDA nie dostarczają konkretnych zaleceń dotyczących badań indukcji P-gp ani wytycznych klasyfikacyjnych. Na podstawie przedstawionych wyników, można zasugerować stosowanie wartości granicznej AUCR ≤ 0,50 dla wskazania znaczącej (umiarkowanej do dużej) indukcji P-gp, podczas gdy AUCR > 0,50 reprezentowałoby niewielką indukcję P-gp.

Jakie są ograniczenia i implikacje dla praktyki klinicznej?

Znaczenie kliniczne interakcji leków zależy nie tylko od wielkości efektu DDI, ale także od dodatkowych czynników, takich jak wiązanie z białkami, droga podania, interakcje lek-receptor oraz zakres terapeutyczny. Ponadto, zmienne specyficzne dla pacjenta, takie jak funkcja narządów (np. upośledzenie wątroby i nerek), wiek i choroby współistniejące, odgrywają kluczową rolę w określaniu klinicznego wpływu interakcji leków. Polimorfizmy genetyczne w genie ABCB1, który koduje P-gp, mogą również wpływać na ekspresję transporterów P-gp. Złożona interakcja między tymi czynnikami musi być starannie rozważona w praktyce klinicznej, aby zapewnić precyzyjną ocenę bilansu korzyści i ryzyka danej interakcji.

Ograniczeniem badania jest fakt, że zostało ono ograniczone do badań klinicznych wykorzystujących dabigatran, digoksynę i feksofenadynę, zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami FDA i EMA. Od 2023 roku wytyczne FDA zalecają stosowanie edoksabanu zamiast feksofenadyny jako sondy P-gp, ze względu na brak specyficzności feksofenadyny dla P-gp, ponieważ jest ona również substratem OATP. Ocena interakcji lekowych u zdrowych ochotników z wykorzystaniem edoksabanu została niedawno przeprowadzona, wskazując, że zgodnie z klasyfikacją badania, dronedaron (AUCR 1,85) i chinidyna (AUCR 1,77) są słabymi inhibitorami P-gp, a amiodaron (AUCR 1,40) nie ma wpływu na P-gp.

Ponadto, kilka dobrze znanych inhibitorów P-gp nie zostało uwzględnionych w przeglądzie systematycznym, głównie ze względu na brak opublikowanych badań z udziałem zdrowych ochotników w literaturze pierwotnej lub dlatego, że badania kliniczne zostały przeprowadzone z wykorzystaniem substratów nieuwzględnionych w wytycznych FDA. Należą do nich cyklosporyna z raportowanym AUCR 1,78, wskazującym na umiarkowaną inhibicję P-gp, oraz fluoksetyna, erytromycyna i induktor P-gp – kwas walproinowy, dla których w literaturze nie są dostępne wartości ekspozycji.

Wyniki przeglądu mają istotne implikacje dla praktyki klinicznej. Lekarze powinni być świadomi, że leki modulujące zarówno P-gp, jak i CYP3A4 mogą prowadzić do znaczących interakcji lekowych, szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Ważne jest również uwzględnienie zmienności efektu w zależności od miejsca działania (jelitowe vs. nerkowe) oraz kontekstu stosowania leków (jednorazowe vs. wielokrotne dawkowanie).

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki wykazujące efekty czasowo zależne, takie jak rifampicyna, ritonavir i ziele dziurawca. W przypadku tych leków, efekt modulacji P-gp może się zmieniać z inhibicyjnego na indukcyjny w zależności od czasu i harmonogramu podawania. Na przykład, rifampicyna przy jednorazowym podaniu zwiększa AUCR digoksyny (1,31-1,46) i dabigatranu (2,08-2,22), jednak po wielokrotnych dawkach obserwuje się zmniejszenie AUCR w zakresie od 0,68-1,00 dla digoksyny do 0,33-0,59 dla dabigatranu.

W przypadku ritonaviru obserwuje się stopniowe zmniejszanie AUCR w czasie, chociaż jego efekt inhibicyjny pozostaje dominujący (AUCR 2,80 po pojedynczej dawce, zmniejszając się do 1,40 po wielokrotnych dawkach). Jednak przy opóźnionym podawaniu jego efekt indukcyjny staje się bardziej wyraźny (AUCR 1,15 przy jednoczesnych wielokrotnych dawkach, zmniejszając się do 0,71 przy opóźnionym podawaniu).

W przypadku ziela dziurawca obserwuje się przejściowy efekt inhibicyjny po pojedynczej dawce (AUCR 0,99-1,28), podczas gdy właściwości indukcyjne stają się dominujące po wielokrotnym podawaniu (AUCR 0,75-1,01).

Dla lekarzy ważne jest, aby być świadomym tych złożonych interakcji i uwzględniać je przy przepisywaniu leków. W niektórych przypadkach może być konieczne monitorowanie stężenia leku w surowicy, dostosowanie dawki lub rozważenie alternatywnych opcji terapeutycznych, aby uniknąć potencjalnie szkodliwych interakcji lekowych.

Czy dawka i harmonogram podawania wpływają na efekt modulacji P-gp?

Cztery badania, które oceniały digoksynę ze wzrastającymi dawkami inhibitorów, a mianowicie itrakonazolu, atorwastatyny, etanerceptu i kwasu obeticholowego, wykazały nieliniowy wzrost AUCR, wskazując na to, że inhibicja P-gp osiąga punkt nasycenia przy wyższych stężeniach inhibitora. Wyniki te potwierdzają wcześniej raportowane dane o nasycalnym charakterze P-gp.

W badaniu analizowano również rozkład wartości AUCR zebranych z 151 badań klinicznych dla substratów P-gp z modulatorami P-gp, skategoryzowanych według siły inhibicji lub indukcji oraz wpływu CYP. Wyniki wykazały, że w grupie z wpływem na CYP3A4, odsetek AUCR ≥ 2,0 lub ≤ 0,5 wynosił odpowiednio 38,0% i 18,4% dla inhibitorów i induktorów, w porównaniu do zaledwie 2,8% i 11,1% dla grupy bez wpływu na CYP3A4. Dane te podkreślają znacznie większy wpływ modulatorów P-gp, które jednocześnie wpływają na CYP3A4.

Aby zwiększyć precyzję wytycznych dla badaczy i klinicystów, wskazane jest dopracowanie klasyfikacji związków, które wpływają zarówno na P-glikoproteinę (P-gp), jak i CYP3A4. Dodatkowo, bardziej szczegółowa kategoryzacja związków działających jako induktory P-gp mogłaby znacząco poprawić dokładność w przewidywaniu interakcji lekowych. Ta udoskonalona klasyfikacja ułatwiłaby jaśniejsze zrozumienie dynamiki interakcji, prowadząc do bardziej świadomego podejmowania decyzji w warunkach klinicznych.

Podsumowując, przegląd systematyczny dostarcza solidnej podstawy do ilościowej oceny interakcji P-gp, które pozostają istotne klinicznie głównie dla leków hamujących zarówno P-gp, jak i cytochromy. Zaproponowana kategoryzacja potencjału interakcji, oparta na ekspozycji klinicznej ocenionej w solidnych badaniach klinicznych, może być przydatna do informowania o bezpieczniejszych praktykach współprzepisywania leków.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny 151 badań klinicznych dostarcza kluczowych informacji o wpływie modulatorów P-glikoproteiny na farmakokinetykę leków. Wykazano, że inhibitory działające wyłącznie na P-gp mają zazwyczaj minimalny wpływ na ekspozycję substratów, podczas gdy substancje hamujące jednocześnie P-gp i CYP3A4 mogą powodować istotne interakcje lekowe. W badaniach nie zidentyfikowano silnych induktorów P-gp, a większość związków wykazywała słabe lub umiarkowane właściwości indukcyjne. Odkryto czasowo zależną modulację P-gp przez niektóre leki, takie jak rifampicyna, ritonavir i ziele dziurawca, których działanie może zmieniać się z inhibicyjnego na indukcyjne w zależności od czasu podawania. Efekt modulacji P-gp różni się również w zależności od miejsca interakcji – jelitowego lub nerkowego. Wyniki badań sugerują potrzebę bardziej zniuansowanego systemu klasyfikacji dla substancji wpływających zarówno na P-gp, jak i CYP3A4, co ma istotne znaczenie dla bezpieczniejszego przepisywania leków.