Jak leki przeciwhistaminowe wpływają na bakterie jelitowe?

Jakie założenia i metody badania zostały zastosowane?

Przedstawione badanie eksperymentalne oceniło wpływ powszechnie stosowanych leków przeciwhistaminowych na skład i funkcje mikrobioty jelitowej. Analizie poddano leki pierwszej generacji (cyproheptadine HCl) oraz drugiej generacji (desloratadine i fexofenadine HCl) w stężeniach odpowiadających tym osiąganym w jelitach.

Badanie zostało zaprojektowane jako analiza eksperymentalna in vitro, w której oceniano wpływ wybranych antyhistamin na wzrost, tworzenie biofilmu oraz adhezję do linii komórkowych czterech reprezentatywnych gatunków bakterii jelitowych: Bacteroides fragilis (typ Bacteroidetes), Escherichia coli (typ Proteobacteria), Limosilactobacillus reuteri (typ Firmicutes) oraz Bifidobacterium longum (typ Actinobacteria). Wybrane bakterie reprezentują główne typy bakterii obecne w mikrobiocie jelitowej człowieka.

Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem szczepów bakteryjnych hodowanych w odpowiednich pożywkach. Bakterie poddawano działaniu trzech antyhistamin w stężeniach odpowiadających stężeniom jelitowym: fexofenadine HCl (37,165 µM), cyproheptadine HCl (4,1168 µM) i desloratadine (5,3619 µM). Oceniano wpływ tych leków na wzrost bakterii, ich zdolność do autoagregacji, hydrofobowość powierzchni komórek, tworzenie biofilmu oraz adhezję do współhodowli linii komórkowych Caco-2/HT-29 (model nabłonka jelitowego). Dodatkowo badano wpływ fexofenadine HCl na produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) przez L. reuteri i B. longum.

Jakie są kluczowe wyniki eksperymentu?

Wyniki wykazały, że fexofenadine HCl znacząco zwiększał liczebność B. fragilis, L. reuteri i E. coli (o 2 log), jednocześnie zmniejszając wzrost B. longum (również o 2 log). Cyproheptadine HCl redukował wzrost wszystkich badanych szczepów bakteryjnych o 1-2 log. Podobnie desloratadine hamował wzrost większości bakterii, z wyjątkiem B. fragilis, na który nie miał istotnego wpływu.

W zakresie autoagregacji i hydrofobowości powierzchni komórek, desloratadine znacząco zmniejszał procent autoagregacji B. fragilis oraz hydrofobowość bakterii Gram-ujemnych (B. fragilis i E. coli). Cyproheptadine HCl obniżał autoagregację B. longum, ale zwiększał hydrofobowość E. coli.

Antyhistaminy wpływały również na zdolność bakterii do tworzenia biofilmu. Fexofenadine HCl zwiększał zdolność bakterii Gram-dodatnich (L. reuteri i B. longum) do tworzenia biofilmu, jednocześnie zmniejszając tę zdolność u B. fragilis. Cyproheptadine HCl i desloratadine generalnie obniżały zdolność wszystkich badanych bakterii do tworzenia biofilmu.

W badaniu adhezji bakterii do współhodowli komórek Caco-2/HT-29, fexofenadine HCl zwiększał adhezję bakterii Gram-dodatnich, ale zmniejszał adhezję E. coli. Cyproheptadine HCl zwiększał adhezję wszystkich trzech badanych gatunków bakterii. Desloratadine zmniejszał adhezję B. longum i E. coli, ale zwiększał adhezję L. reuteri. Warto zauważyć, że adhezja B. fragilis do linii komórkowych była bardzo słaba, a badane antyhistaminy nie zwiększały jej znacząco.

Badanie wykazało również, że fexofenadine HCl zwiększał produkcję SCFA (kwasu mlekowego, octowego i propionowego) przez B. longum i L. reuteri, przy czym tylko wzrost stężenia kwasu octowego był statystycznie istotny. Stężenie kwasu masłowego było poniżej progu wykrywalności we wszystkich próbkach.

Jakie mechanizmy łączą antyhistaminy z mikrobiotą?

Wyniki sugerują, że antyhistaminy, szczególnie fexofenadine HCl, mogą wpływać na skład i funkcje mikrobioty jelitowej, potencjalnie oferując dodatkowe korzyści w leczeniu alergii poprzez promowanie wzrostu probiotycznych bakterii i produkcji SCFA o właściwościach przeciwalergicznych. Bakterie probiotyczne, takie jak L. reuteri i B. longum, mogą regulować równowagę komórek T-helper 1 (Th1) i T-helper 2 (Th2), promując przesunięcie w kierunku odpowiedzi Th1, co jest związane ze zmniejszonym stanem zapalnym w alergii. Dodatkowo, bakterie kwasu mlekowego mogą stymulować produkcję cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10, oraz komórek T regulatorowych (Tregs), zwiększając tolerancję immunologiczną i zmniejszając objawy alergiczne.

Mechanizm działania antyhistamin na bakterie może być związany z ich właściwościami fizykochemicznymi. Cyproheptadine HCl, posiadający trzeciorzędową grupę aminową i dużą lipofilną część aromatyczną, wykazuje właściwości podobne do surfaktantów, co może wpływać na przepuszczalność błon bakteryjnych. Chlor w cząsteczce desloratadine zwiększa jego aktywność powierzchniową. Natomiast fexofenadine HCl ma znaczące właściwości hydrofilowe dzięki podstawnikowi grupy hydroksylowej, co znacznie zmniejsza jego aktywność powierzchniową i potencjalny wpływ na błony komórkowe.

Histamina, jako cząsteczka sygnałowa, odgrywa ważną rolę w interakcjach bakterii z gospodarzem. Niektóre bakterie mogą wykrywać i reagować na histaminę, zmieniając swoją ruchliwość, adhezję i ekspresję genów. Na przykład, u ludzkiego patogenu Pseudomonas aeruginosa, wykrywanie histaminy inicjuje odpowiedź chemotaktyczną i reguluje ekspresję kilku genów związanych z wirulencją. Badania wykazały również, że wiele bakterii może syntetyzować i wydzielać histaminę. W jelicie człowieka, bakteryjne uwalnianie histaminy wpływa na odpowiedź immunologiczną gospodarza, a przy podwyższonych poziomach może przyczyniać się do patologii. Te interakcje sugerują, że antyhistaminy, poprzez zakłócanie sygnalizacji histaminowej, mogą wpływać na zachowanie bakterii poza bezpośrednim wpływem na wzrost, co może zmieniać skład i funkcję mikrobioty jelitowej.

Jakie znaczenie mają wyniki dla praktyki lekarskiej?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym fakt, że antyhistaminy mogą być metabolizowane w organizmie ludzkim przed dotarciem do jelit, co może modyfikować ich interakcje z bakteriami jelitowymi. Fexofenadine jest głównie wydalany w niezmienionej formie, podczas gdy desloratadine i cyproheptadine podlegają metabolizmowi wątrobowemu. Przyszłe badania powinny uwzględniać wpływ metabolitów tych leków w warunkach in vivo oraz badać molekularne podstawy mechanizmów mikrobiologicznych.

Podsumowując, badanie dostarcza cennych informacji na temat zróżnicowanego wpływu antyhistamin na mikrobiotę jelitową. Fexofenadine HCl promuje wzrost i kolonizację bakterii probiotycznych, zwiększa tworzenie biofilmu, adhezję do linii komórkowych oraz produkcję SCFA o właściwościach przeciwalergicznych. Natomiast cyproheptadine HCl i desloratadine zmniejszają wzrost wszystkich badanych bakterii oraz obniżają ich zdolność do tworzenia biofilmu i adhezji, co sugeruje ich potencjalne działanie przeciwdrobnoustrojowe. Zrozumienie specyficznych interakcji między antyhistaminami a mikrobiotą jelitową dostarcza cennych informacji na temat ich szerszych implikacji dla zdrowia jelit i zapobiegania chorobom.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie eksperymentalne in vitro analizowało wpływ trzech leków przeciwhistaminowych (fexofenadine HCl, cyproheptadine HCl i desloratadine) na cztery kluczowe gatunki bakterii jelitowych. Fexofenadine HCl wykazał najbardziej korzystne działanie, zwiększając liczebność większości badanych bakterii, wspierając tworzenie biofilmu przez bakterie Gram-dodatnie oraz stymulując produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Natomiast cyproheptadine HCl i desloratadine generalnie hamowały wzrost bakterii i zmniejszały ich zdolność do tworzenia biofilmu. Badanie wykazało, że antyhistaminy mogą znacząco wpływać na skład i funkcje mikrobioty jelitowej, co może mieć dodatkowe znaczenie terapeutyczne w leczeniu alergii poprzez modulację odpowiedzi immunologicznej. Mechanizm działania leków może być związany z ich właściwościami fizykochemicznymi oraz wpływem na sygnalizację histaminową w jelitach.